Heute ist der 8.06.2025
Datum: 8.06.2025 - Source 1 (https://www.ots.at/presseaussendung/OTS_20250515_OTS0027/enzym-als-wichtiger-tumorhemmer-bei-t-zell-lymphomen-identifiziert):
- Lymphome sind maligne Erkrankungen des Immunsystems, die hauptsächlich das lymphatische System betreffen.
- Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL) ist eine aggressive Form eines T-Zell-Lymphoms, häufig bei Kindern und jungen Erwachsenen.
- Forschungsteams der Medizinischen Universität Wien, in Zusammenarbeit mit dem European Institute of Oncology, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School und der University of Cambridge, haben die Rolle epigenetischer Veränderungen bei ALCL untersucht.
- Die Studie wurde in der Fachzeitschrift "Leukemia" veröffentlicht.
- Epigenetische Prozesse, wie DNA-Methylierung und Chromatin-Strukturveränderungen, sind an der Entstehung von Krebserkrankungen beteiligt.
- Mutationen epigenetischer Faktoren sind häufig in Tumoren.
- HDAC-Hemmer, die auf Histondeazetylasen (HDACs) abzielen, zeigen vielversprechende Ergebnisse bei Lymphomerkrankungen.
- In der Studie wurde der HDAC-Hemmer Entinostat im Mausmodell getestet.
- Die Blockade der HDAC-Aktivität verzögerte die Lymphomentwicklung oder verhinderte sie in einigen Fällen.
- Entinostat zeigte auch bei Lymphomzellen von drei Patienten, die gegen frühere Therapien resistent waren, eine effektive Wirkung.
- Die genetische Ausschaltung von HDAC1 in T-Zellen beschleunigte das Tumorwachstum im Mausmodell, was auf eine schützende Funktion des Enzyms hinweist.
- Der Verlust von HDAC1 veränderte die Verpackung des Erbguts und die Genaktivität in T-Zellen, was Signalwege verstärkte, die die Lymphom-Entstehung fördern könnten.
- ALK-positive ALCL-Fälle tragen in 60–80 % der Fälle eine Genfusion des ALK-Gens, die das Tumorwachstum antreibt.
- Die Ergebnisse könnten den Einsatz von HDAC-Hemmern als zusätzliche Therapieoption in der Zukunft unterstützen.
Source 2 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10556522/):
- **ALK+ ALCL Overview**: ALK+ anaplastic large cell lymphoma (ALCL) expresses the ALK protein, a strong driver oncogene.
- **ALK Gene Rearrangements**:
- Majority (80%) express NPM::ALK due to t(2;5)(q23;35) involving ALK gene on chromosome 2p23 and NPM1 gene on chromosome 5q35.
- NPM::ALK fusion protein consists of N-terminal oligomerization domain of NPM1 and C-terminal tyrosine kinase domain of ALK.
- Other fusions (20%) include TPM3, TPM4, TFG, ATIC, RNF213, CLTC, MSN, MYH9, TRAF1, EEF1G, and PABPC1.
- Localization varies: NPM::ALK in nucleus and cytoplasm; others primarily in cytoplasm.
- **T-cell Receptor Signaling**:
- TCR engagement activates multiple signaling pathways (PLC-γ1, PKC, Ras-ERK, PI3K-AKT).
- ALK+ ALCL shows repression of key TCR molecules (TCF-1, LCK, ZAP-70).
- NPM::ALK inhibits TCR signaling via transcriptional repression and direct interaction with PLC-γ1.
- **Cell Proliferation and Apoptosis**:
- NPM::ALK activates MAPK, JAK-STAT, PLC-γ1, and PI3K-AKT pathways.
- Promotes cell proliferation and survival while inhibiting apoptosis.
- Inhibition of mTOR leads to cell cycle arrest and apoptosis.
- **Cellular Metabolism**:
- NPM::ALK reprograms metabolism, enhancing biomass production and altering lipid, amino acid, and nucleotide metabolism.
- Phosphorylation of PKM2 and ACLY promotes glycolysis and lipid synthesis.
- **Genomic Instability**:
- NPM::ALK compromises DNA mismatch repair, leading to genomic instability.
- Direct interaction with MSH2 impairs DNA damage repair mechanisms.
- **Epigenetic Deregulation**:
- NPM::ALK induces DNA methylation and histone modifications, silencing tumor suppressor genes.
- Involvement of DNMT1 in gene repression and potential therapeutic targeting.
- **MicroRNA Repertoire**:
- Distinct miRNA profiles identified in ALK+ ALCL, including upregulation of miR-17-92 and miR-155.
- miR-122-5p linked to disease progression and proliferation.
- **Immune Evasion**:
- NPM::ALK-STAT3 signaling promotes immunosuppressive environment via TGF-β, IL-10, and PD-L1.
- Downregulation of immune recognition molecules like CD48.
- **Deregulated Transcription Factors**:
- Overexpression of stem cell transcription factors (OCT4, SOX2, NANOG) and activation of STAT3.
- NPM::ALK promotes dedifferentiation and alters T-cell characteristics.
- **Cytokine Signaling**:
- Aberrant cytokine production and receptor expression in ALK+ ALCL.
- NPM::ALK affects JAK-STAT pathways, leading to altered cytokine secretion.
- **Proteolysis Deregulation**:
- SUMOylation of NPM::ALK prevents its degradation, sustaining oncogenic signaling.
- Targeting NPM::ALK degradation may offer therapeutic benefits.
Source 3 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36239901/):
- Maligne Lymphome sind eine Gruppe von Krankheiten mit epigenomischen Abnormalitäten, die für die Pathogenese und Pathophysiologie grundlegend sind.
- Hohe Frequenz von Abnormalitäten in DNA-Methylierungsregulatoren (z.B. DNMT3A, TET2, IDH2) und Histonmodifikatoren (z.B. EZH2, HDAC, KMT2D/MLL2, CREBBP, EP300).
- Epigenomische Abnormalitäten verstärken direkt maligne Klone.
- Maligne Lymphome stammen von einer hämatopoetischen Stammzell-abgeleiteten Zelllinie, die durch epigenomische Veränderungen ausgelöst wird.
- Hohe Affinität für epigenomische Therapien aufgrund dieser Eigenschaften.
- Hämatologie hat die Forschung zu Krankheits-Epigenetik in den Bereichen Grundlagenforschung, klinische Forschung und Arzneimittelentdeckung angeführt.
- Epigenomische Regulation wird als komplexes System anerkannt; es bestehen Lücken zwischen Grundlagen- und klinischer Forschung.
- Die Überprüfung bietet einen Überblick über den Status und die Bedeutung epigenomischer Abnormalitäten bei malignen Lymphomen.
- Zusammenfassung des Konzepts und der wesentlichen Bedeutung des Epigenoms.
- Ausblick auf den aktuellen Status und die zukünftige Entwicklung epigenomischer Abnormalitäten bei malignen Lymphomen.